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          1. “隔離”也是一種愛,浙大學者發現損傷DNA分配的奧秘

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              如果要將正在教室裡上課的100名學生分成兩個小班,你會怎樣分配?是隨機分配,還是按照一定的類別,比如男生、女生來歸類?顯然隨機分配更簡單,歸類分配操作難度更大。

              其實,類似這樣的一幕每時每刻都在我們的生命體中上演,這就是細胞分裂,即活細胞增殖並且由一個細胞分裂為兩個細胞的過程。細胞分裂通常包括細胞核分裂和細胞質分裂兩部分,其中在核分裂的過程中母細胞就把遺傳物質傳遞給瞭子細胞,維持瞭生命遺傳信息的延續。

              那細胞分裂時胞內物質是無規律地隨機分配給兩個子代細胞還是按一定法則非隨機分配的呢?過去的傳統觀念認為,母細胞在細胞分裂時細胞成分是均等分佈到一對子細胞中的。但是,約半世紀前科學傢發現,細胞分裂時染色體存在非隨機分配的可能性,不過背後的相關機制和可能的驅動因素一直沒有得到充分的研究和闡釋。

              近日,浙江大學醫學院/附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科應頌敏教授、沈華浩教授團隊在實驗中觀察到瞭有絲分裂中染色體的非隨機分配現象,即一個子細胞裡的染色體DNA完好無損,而另一個子細胞裡的染色體DNA卻傷痕累累,伴有明顯的DNA損傷修復反應。研究人員發現ATR/CHK1信號通路在對損傷染色體的非隨機分配過程中起著至關重要的調控作用,看似“生命體非常聰明地通過這種方式來‘保種’”。

              北京時間4月30日凌晨,國際著名的Cell子刊《分子細胞》(Molecular cell)在線刊登瞭這項工作。醫學院2015級博士研究生邢美春和2016級博士研究生張鳳嬌為論文的共同第一作者,浙江大學醫學院/附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科應頌敏教授、沈華浩教授和丹麥哥本哈根大學Ian D. Hickson教授為論文的共同通訊作者。

            一場細胞有絲分裂中的染色體木偶戲

              智慧“隔離”,阻止受損DNA對集體的破壞

              在約半世紀前的一項研究中,科學傢發現,細胞非隨機分配時,母細胞會分裂成兩個不同的子細胞,一個是“新”細胞,一個是“舊”細胞。

              2013年,應頌敏回國在浙江大學任教,在一次帶領本科學生做創新實驗時,意外觀察到瞭一對外表長得很像但內在並不相同的“雙胞胎”細胞,也就是非常少見的細胞分裂的不對稱分配現象。

              通過免疫熒光染色的方法,他們發現,這對以往被稱為“新”細胞和“舊”細胞的雙胞胎藏著一個大奧秘。“舊”細胞繼承的母細胞的染色體DNA都是完好的,而“新”細胞中的染色體DNA卻有很多是受損的,“表面上看是新舊的區分,實質上是損傷與非損傷染色體的分配。”應頌敏說。

              原來,細胞增殖、分裂的過程中,充滿著各種挑戰,有可能出現染色體DNA損傷的情況,這時候生命體會盡快地開展自我修復,但有的時候,受損的染色體DNA並不能在細胞分裂之前被完全修復。在這樣的情況下,如果細胞分裂還是隨機分配,就會把受損的染色體DNA同時遺傳給兩個子細胞,然後2傳4,4傳8,最終造成不可估量的後果。

              這個時候,“隔離”也是一種愛。母細胞非常聰明地在分裂過程中進行瞭調配,無損傷的染色體都去瞭其中一個子代細胞,並使其保留瞭增殖能力,而損傷的染色體都被“隔離”到瞭另一個同胞子代細胞中,並傾向於發生細胞周期阻滯或細胞死亡。

              “正是因為這樣的隔離,好的子代細胞可以進一步發育和增殖,不好的子代就被淘汰掉瞭。”應頌敏說,隔離受損細胞這一調配作用可能在幹細胞發育時也起到保證生命種子長期存活的關鍵作用,“這涉及到非常基礎的生命學現象,關系到細胞在進化過程中如何將完好的遺傳信息保留到一個子代細胞中。”

            依賴於ATR/CHK1信號通路的損傷染色體非隨機分配最終導致瞭子代細胞的不同命運

              黑貓還是白貓?復制壓力讓細胞出錯

              我們知道,人體內有23對染色體,每一對染色體的分配概率都是二分之一。如果沒有一種高效的調控機制,所有的23對染色體均發生非隨機分配的概率就是2的23次方分之一,這個機率是非常小的。這也是不對稱分配現象難以被我們觀察到、研究透的原因之一。

              課題組成員說,在100個細胞中,大約有個位數的細胞處於分裂進行式,而正在分裂的大部分又是隨機分配的,這樣估算下來,大概要觀察成千上萬個細胞才能看到一個處於非隨機分配中的細胞。“這是非常大的工作量。同學們在暗房裡用共聚焦顯微鏡觀察,常常一呆就是一整天。”

              而要發生非隨機分配還有一個前提條件,就是染色體出現損傷而且在細胞分裂之前沒有被修復。那麼染色體損傷一般在什麼情況下會出現呢?課題組成員說,在DNA復制過程中,會出現各種情況,就像俄羅斯方塊那樣不是所有地方都是嚴絲合縫的,可能這裡出現一個錯位,那裡又有一格是空著的。還有,DNA末端的端粒部分特別不容易復制,一旦復制不好就會出現損傷。這種復制障礙被稱為復制壓力。一些細小的損傷在非隨機分配後聚沙成塔,導致受累細胞DNA傷痕遍佈,“就像兩隻雙胞胎的貓,一隻是白貓,一隻是黑貓,具有很明顯的差異。”

              內部因素如腫瘤原癌基因的激活、外部因素如影響DNA復制的化學藥物等也都會造成DNA損傷。當這些損傷沒有被完美修復的時候就可能會觸發不對稱分配。

              在正常細胞中,非隨機分配相當於是築起瞭生命繁衍的一道最後防線,保證把完好的染色體信息一代代傳遞下去。而在腫瘤細胞中,非隨機分配則可能起到瞭利好腫瘤生長的作用。如果能夠掌握非隨機分配的發生機制,就能讓我們更深刻地理解腫瘤快速增殖和耐藥的原因,為腫瘤精準治療提供潛在的靶向方案。

            應頌敏教授與課題組成員

              開辟新領域,對生命奧秘的再認識

              那麼這種非隨機分配是如何產生的呢?研究人員認為,從原理上看,首先是細胞要識別出染色體復制有無問題,如果發現有問題,再下達非隨機分配的信號並開展分離,最後將有損傷的染色體盡可能地完全隔離開。但這“三步曲”究竟是怎樣發生的,課題組還沒有解開最終的謎團。

              不過,課題組有另外一個重要的發現。他們在實驗中對多條信號通路進行瞭篩查,結果發現,通過調控ATR/CHK1這條通路,可以在一定程度上控制非隨機分配的發生。

              “ATR/CHK1通路肯定在這三步曲中起瞭作用,但是究竟如何起作用還不清楚。”課題組成員說,此前ATR/CHK1已經在臨床上作為腫瘤靶向治療的靶點,多個化合物均在臨床試驗。因此相關研究為明晰腫瘤發生機制和精準靶向治療提供瞭新的理論依據。

              應頌敏認為,這項研究成果最重要的是給大傢提供瞭一種新的研究視角。“自然界的生命體是非常智慧的。細胞一旦出現損傷,都會先進行修復,實在修復不好,還會有最後一道防線,就是通過非隨機分離來隔離受損部分,以保證整個群體的利益最大化。”這也正是課題組七年以來一直孜孜探索的原因。

              正如文章的匿名評審專傢所說,這項工作開辟瞭一個新的領域,之後各個相關領域的科學傢可以從不同視角來跟進驗證並進一步開展深入研究。

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